如今，全球細(xì)胞藥的熱點(diǎn)都在iPSC技術(shù)上，與世界優(yōu)秀企業(yè)同臺(tái)競(jìng)技，呈諾醫(yī)學(xué)充滿自信。

攝影/寧穎

價(jià)值百萬(wàn)，打一針就能消除癌細(xì)胞？細(xì)胞藥物的出現(xiàn)，在打破傳統(tǒng)疾病治療方式、締造傳奇的治愈神話的同時(shí)，也在一而再再而三地告訴人們一個(gè)殘酷現(xiàn)實(shí)——癌癥不一定要命，但一定要錢(qián)。

(相關(guān)資料圖)

經(jīng)過(guò)10余年發(fā)展，我國(guó)細(xì)胞治療領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)入規(guī)范化發(fā)展階段，但“貴不可及”依然是整個(gè)行業(yè)必須解決的一大難題。

可喜的是，北京呈諾醫(yī)學(xué)科技有限公司（下文簡(jiǎn)稱(chēng)呈諾醫(yī)學(xué)）作為國(guó)內(nèi)甚至國(guó)際前沿的創(chuàng)新型下游干細(xì)胞治療藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，已于2022年成功取得國(guó)內(nèi)首個(gè)iPSC來(lái)源的細(xì)胞治療藥物ALF201的臨床默示許可，目前正在北京天壇醫(yī)院開(kāi)展I期臨床。

“我們公司致力于通過(guò)再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，治愈疾病、挽救生命、延長(zhǎng)壽命，做百姓用得起的細(xì)胞藥。”在接受《小康》雜志、中國(guó)小康網(wǎng)記者采訪時(shí)，呈諾醫(yī)學(xué)執(zhí)行合伙人、質(zhì)量總監(jiān)張會(huì)遠(yuǎn)博士透露，基于過(guò)往較成熟的發(fā)育生物學(xué)以及人體細(xì)胞的研究認(rèn)識(shí)，不同于化學(xué)藥，細(xì)胞藥物的功能機(jī)制、發(fā)育路徑、代謝路徑等都比較明確，脫靶率低，副作用更少，臨床要求也相應(yīng)有所調(diào)整，一般采取一二期連用。“順利的話，不久的將來(lái)，呈諾醫(yī)學(xué)的細(xì)胞藥就可以正式上市。”

呈諾醫(yī)學(xué)執(zhí)行合伙人、質(zhì)量總監(jiān)張會(huì)遠(yuǎn)博士

科學(xué)預(yù)判，超前布局

呈諾醫(yī)學(xué)成立于2017年，從時(shí)間上看，還非常年輕，能有如此成績(jī)，不得不提它的創(chuàng)始人、首席科學(xué)家顧雨春教授。

顧雨春20年前就職于英國(guó)劍橋大學(xué)解剖生理系皇家科學(xué)院，在Prof Roger Hardie的實(shí)驗(yàn)室任研究員。其間，他曾與英國(guó)知名藥企GSK的臨床研究中心進(jìn)行項(xiàng)目合作，從而對(duì)藥企運(yùn)作有了一定了解。

2006年，顧雨春從研究員一躍成為英國(guó)伯明翰大學(xué)醫(yī)學(xué)院助教授/教授（終身職位），本以為自己會(huì)一直在大學(xué)任教并從事科研工作，然而一個(gè)突發(fā)事件改變了他的人生軌跡——2007年，顧雨春母親被確診為黑色素瘤。

黑色素瘤是來(lái)源于黑色素細(xì)胞的一種高度惡性腫瘤，是惡性腫瘤中惡性程度最高的瘤種之一，曾被稱(chēng)為“癌中之王”。為了更好地治療母親的疾病，顧雨春查閱了大量文獻(xiàn)，也就是在那個(gè)時(shí)候他開(kāi)始關(guān)注細(xì)胞治療和iPSC誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)。

2011年，在中國(guó)科學(xué)院院士、北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院程和平教授的力邀下，顧雨春毅然辭去伯明翰大學(xué)的教職，在北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所建立了自己的分子藥理實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)展分子醫(yī)學(xué)研究。

正是這次回國(guó)，讓他深刻感受到了我國(guó)細(xì)胞醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在商業(yè)化方面的欠缺和患者對(duì)于平價(jià)細(xì)胞藥的渴望。于是，他一邊帶學(xué)生、做研究，一邊著手創(chuàng)業(yè)計(jì)劃。

“那個(gè)時(shí)候，整個(gè)行業(yè)還處于比較初期的階段，無(wú)論是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)，大家都在做基礎(chǔ)研究。至于這個(gè)細(xì)胞藥物最終能不能成藥，其實(shí)都不太確定。”但是，科研實(shí)驗(yàn)?zāi)懿荒艹晒Γ袝r(shí)候就差一點(diǎn)點(diǎn)。而這一點(diǎn)點(diǎn)就取決于一個(gè)科學(xué)家的眼光、對(duì)技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)的預(yù)判和對(duì)實(shí)驗(yàn)手段的創(chuàng)新。在顧雨春的帶領(lǐng)和堅(jiān)持下，其科研團(tuán)隊(duì)深耕干細(xì)胞關(guān)鍵技術(shù)研究，取得了多項(xiàng)原創(chuàng)性研究成果。

隨著時(shí)間的推移，一批批博士生從顧雨春的實(shí)驗(yàn)室畢業(yè)，而呈諾醫(yī)學(xué)最初的研發(fā)團(tuán)隊(duì)也在這些學(xué)生中萌芽。于是，2017年，顧雨春帶領(lǐng)自己的團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合中英兩國(guó)科學(xué)家正式創(chuàng)辦了呈諾醫(yī)學(xué)。

“我們公司的核心科研團(tuán)隊(duì)主要由來(lái)自中、英兩國(guó)頂級(jí)大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)的權(quán)威科學(xué)家組成，研發(fā)團(tuán)隊(duì)中僅博士就有將近40人。并且還在北京、西安、英國(guó)劍橋、英國(guó)伯明翰等地設(shè)立了研發(fā)實(shí)驗(yàn)室。在研發(fā)方面的投入占到了整個(gè)公司投入的60%~70%。”據(jù)張會(huì)遠(yuǎn)介紹，呈諾醫(yī)學(xué)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)雖然多為85后、90后的年輕人，但從攻讀博士到進(jìn)入公司團(tuán)隊(duì)，都已歷練成行業(yè)里的老兵。

在科研上的厚積薄發(fā)，造就了呈諾醫(yī)學(xué)強(qiáng)大的核心競(jìng)爭(zhēng)力。據(jù)悉，如今，在干細(xì)胞領(lǐng)域，呈諾醫(yī)學(xué)已經(jīng)掌握了目前世界上先進(jìn)的iPSC誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重編程技術(shù)和功能細(xì)胞分化制備方法，并經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的驗(yàn)證和無(wú)數(shù)次的重復(fù)實(shí)驗(yàn)，最終形成了包括iPS重編程、誘導(dǎo)和分化在內(nèi)的多種干細(xì)胞、免疫細(xì)胞規(guī)模化生產(chǎn)流程。

厚植技術(shù)研發(fā)，打造過(guò)硬產(chǎn)品

目前，在眾多細(xì)胞療法中，進(jìn)展最快、發(fā)展最為成熟的是CAR-T技術(shù)。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CAR-T上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤。CAR-T在血液腫瘤領(lǐng)域的成功，引發(fā)了眾多學(xué)者的興趣。

顧雨春及其團(tuán)隊(duì)亦是如此。

CAR-T治療又稱(chēng)嵌合抗原受體T細(xì)胞治療，是通過(guò)患者免疫細(xì)胞在體外經(jīng)過(guò)基因修飾，增加靶向腫瘤抗原的結(jié)構(gòu)，再回輸體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的識(shí)別和殺傷。

但是，CAR-T也有著明顯的短板，一是它主要在抗血液惡性腫瘤中表現(xiàn)優(yōu)異，對(duì)惡性實(shí)體瘤仍然效果欠佳。二是它必須從患者身上抽血，再?gòu)难褐刑崛』颊叩腡細(xì)胞，相當(dāng)于為每個(gè)患者“量身定制”，而這就意味著它的研發(fā)、制作成本會(huì)非常高，并且無(wú)法批量生產(chǎn)。

呈諾醫(yī)學(xué)所有的藥物均以病人為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，為了克服CAR-T技術(shù)的短板問(wèn)題，開(kāi)始尋找新的突破方向，即采用免疫細(xì)胞中的NK細(xì)胞替代T細(xì)胞，也就是CAR-NK技術(shù)。

張會(huì)遠(yuǎn)解釋稱(chēng)，與CAR-T細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞具有幾大優(yōu)勢(shì)：一是與CAR-T制備需要使用自體T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞制造不依賴(lài)自體NK細(xì)胞，它可以使用健康供者外周血或臍帶血來(lái)源的原代NK，通過(guò)規(guī)模生產(chǎn)制造“現(xiàn)成”即用型CAR-NK細(xì)胞，并隨時(shí)輸注給患者。二是CAR-T細(xì)胞活化可能引發(fā)炎癥細(xì)胞因子的大量釋放，從而導(dǎo)致CRS和神經(jīng)毒性，而CAR-NK細(xì)胞不會(huì)增加此類(lèi)炎性細(xì)胞因子，在已有的試驗(yàn)上，也未出現(xiàn)CRS和神經(jīng)毒性。此外，NK細(xì)胞除了CAR通路外，還具有多種靶向和消除癌細(xì)胞的機(jī)制，可通過(guò)CD16介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用殺死癌細(xì)胞，通過(guò)激活KIR通道來(lái)參與殺死腫瘤細(xì)胞。也就是說(shuō)，它在實(shí)體瘤治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)。

不過(guò)，CAR-NK同樣不是一種完美的技術(shù)，張會(huì)遠(yuǎn)直言，“它的問(wèn)題也在于細(xì)胞來(lái)源。CAR-NK體外擴(kuò)增有限，它雖然打破了必須從患者自身提取的限制，但它的來(lái)源主要是健康的獻(xiàn)血者，一個(gè)健康的獻(xiàn)血者一次最多可以捐血400毫升，最終可以制備大約7~8人份。從成本上考慮，雖然單價(jià)比CAR-T降低了很多，但估算下來(lái)一針也需要幾十萬(wàn)元。并且，它的體內(nèi)療效持續(xù)時(shí)間相比CAR-T要短。也就是說(shuō)單針價(jià)格下降了，但用的數(shù)量可能要增加，成本依然高昂。”

如何進(jìn)一步提高CAR-NK的制備規(guī)模以降低應(yīng)用成本，呈諾醫(yī)學(xué)的選擇是iPSC。

“iPSC，也就是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，它的發(fā)展從根本上改變了我們對(duì)發(fā)育細(xì)胞命運(yùn)決定的看法，并導(dǎo)致了再生醫(yī)學(xué)的一系列技術(shù)創(chuàng)新。”張會(huì)遠(yuǎn)表示，基于iPSC誘導(dǎo)多能干細(xì)胞平臺(tái)，通過(guò)少量經(jīng)過(guò)基因改造已攜帶CAR基因的iPSC細(xì)胞，繼而模擬NK先天發(fā)育路徑在體外實(shí)現(xiàn)規(guī)模化的NK分化和擴(kuò)增，即可收獲大量的iPSC來(lái)源CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品，真正實(shí)現(xiàn)制藥的本源——無(wú)批次間差異的工業(yè)化、規(guī)模化生產(chǎn)，批量運(yùn)至醫(yī)院，解凍即用的注射液。

目前來(lái)看，iPSC來(lái)源CAR-NK細(xì)胞藥物的可及性相對(duì)較高。張會(huì)遠(yuǎn)解釋稱(chēng)，其原因主要有四：一是規(guī)模化量產(chǎn)，極大降低了細(xì)胞藥物的成本，藥價(jià)患者可及；二是批量預(yù)制備，提前運(yùn)至醫(yī)院，無(wú)需制備等待期，保障患者及時(shí)用藥；三是使用劑量明確，按作用劑量給藥，不受個(gè)性化產(chǎn)品制備數(shù)量影響；四是實(shí)體腫瘤的克星，基于iPSC可實(shí)現(xiàn)更多的功能改造，讓NK細(xì)胞形成穿孔術(shù)深入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行殺傷，能夠治療更大范圍的腫瘤患者。

iPSC來(lái)源CAR-NK細(xì)胞藥物的開(kāi)發(fā)潛力只是iPSC技術(shù)應(yīng)用價(jià)值的一種代表性體現(xiàn)，但遠(yuǎn)不局限于此。基于數(shù)年的技術(shù)積累，呈諾醫(yī)學(xué)進(jìn)行了三大應(yīng)用領(lǐng)域的布局：一是在干細(xì)胞治療領(lǐng)域，呈諾醫(yī)學(xué)利用干細(xì)胞自身功能，通過(guò)補(bǔ)充細(xì)胞修復(fù)身體機(jī)能，并通過(guò)iPSC技術(shù)平臺(tái)實(shí)現(xiàn)低成本、規(guī)模化生產(chǎn)；二是腫瘤免疫治療領(lǐng)域，呈諾醫(yī)學(xué)利用經(jīng)基因修飾的iPSC來(lái)源的免疫細(xì)胞，提升靶向性，突破腫瘤微環(huán)境，擊穿腫瘤治療；三是體內(nèi)重編程和基因治療領(lǐng)域，呈諾醫(yī)學(xué)通過(guò)體內(nèi)重編程技術(shù)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞逆生長(zhǎng)，并將細(xì)胞作為遞送調(diào)控因子和基因藥物的安全載體。

大膽探路，走向臨床

對(duì)呈諾醫(yī)學(xué)而言，2022年4月26日是個(gè)值得紀(jì)念的日子。這一天，呈諾醫(yī)學(xué)開(kāi)發(fā)的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來(lái)源細(xì)胞藥物產(chǎn)品ALF201注射液(受理號(hào)：CXSL2200090)獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。這也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的iPSC來(lái)源細(xì)胞藥物。

2017年，全球細(xì)胞治療領(lǐng)域正處在一個(gè)“尋寶”的階段，即便是Fate Therapeutics的FT819也還處于臨床前研發(fā)階段。國(guó)內(nèi)細(xì)胞新藥的研發(fā)也相對(duì)低迷，專(zhuān)注于iPSC領(lǐng)域的企業(yè)寥寥。在這樣的背景下，呈諾醫(yī)學(xué)第一款iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品ALF201，即異體內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）注射液治療急性腦卒中的項(xiàng)目落在了張會(huì)遠(yuǎn)肩上。

據(jù)參與該項(xiàng)目的石慧博士在接受采訪時(shí)回憶，“我們?cè)谀玫竭@個(gè)項(xiàng)目的時(shí)候，幾乎沒(méi)有能借鑒的信息和指導(dǎo)意見(jiàn)，也沒(méi)有業(yè)界的大會(huì)可以去學(xué)習(xí)。我記得在我們開(kāi)展非臨床研究那會(huì)兒，用的都是最原始方式：從國(guó)家藥品監(jiān)督局的官網(wǎng)上查找GLP中心的電話，然后用座機(jī)以BD的身份去聯(lián)系。但因?yàn)榧?xì)胞治療藥物的前景還不明朗，很多時(shí)候我們收到的回復(fù)都是‘不做’。”

然而，這些問(wèn)題還僅僅是非臨床的部分，接下來(lái)申報(bào)臨床更是充滿挑戰(zhàn)和艱辛。

“ALF201注射液獲取臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，在整個(gè)細(xì)胞藥物研發(fā)領(lǐng)域都是一個(gè)里程碑式的事件。”張會(huì)遠(yuǎn)介紹稱(chēng)，從行業(yè)整體上來(lái)看，CAR-T療法因?yàn)槌掷m(xù)受到關(guān)注，CAR-NK項(xiàng)目臨床申請(qǐng)有可借鑒的對(duì)象。而2020年呈諾醫(yī)學(xué)申報(bào)臨床的時(shí)候，iPSC項(xiàng)目在藥學(xué)質(zhì)量研究的內(nèi)容、分析方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面根本沒(méi)有任何行業(yè)規(guī)范。

“我們最早提出臨床申請(qǐng)的時(shí)候，當(dāng)時(shí)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)因?yàn)閷?duì)這項(xiàng)技術(shù)了解不充分，又無(wú)先例可循，態(tài)度比較保守。”怎么辦？只能是自己一步一步摸索。張會(huì)遠(yuǎn)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，從確定研究?jī)?nèi)容、開(kāi)發(fā)分析方法，到制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢索了大量的文獻(xiàn)，并投入大量的精力做了大量的驗(yàn)證，最終制定出了一套呈諾醫(yī)學(xué)自己的標(biāo)準(zhǔn)。

“這一點(diǎn)其實(shí)是最難的，因?yàn)樵谶@個(gè)過(guò)程中，我們要與監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行大量的溝通，不斷探討應(yīng)該如何評(píng)估這項(xiàng)產(chǎn)品的安全性和有效性。”毫無(wú)疑問(wèn)，第一個(gè)吃螃蟹的人，必然需要更多的付出。從首次提出臨床申請(qǐng)到項(xiàng)目獲批，張會(huì)遠(yuǎn)粗算，呈諾醫(yī)學(xué)用了近兩年時(shí)間。

如今，全球細(xì)胞藥的熱點(diǎn)都在iPSC技術(shù)上，與世界優(yōu)秀企業(yè)同臺(tái)競(jìng)技，呈諾醫(yī)學(xué)充滿自信。基于iPS技術(shù)平臺(tái)，呈諾醫(yī)學(xué)布局了包含治療缺血性腦卒中、遠(yuǎn)端肢體缺血的內(nèi)皮祖細(xì)胞、治療1型糖尿病的胰島細(xì)胞、治療眼底黃斑病變的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、治療實(shí)體腫瘤的基因修飾免疫細(xì)胞、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)干細(xì)胞、治療心臟疾病的心肌細(xì)胞、治療血液系統(tǒng)疾病的造血干細(xì)胞等多個(gè)研發(fā)產(chǎn)品線。

此外，據(jù)悉，呈諾醫(yī)學(xué)在遠(yuǎn)端肢體缺血、1型糖尿病、眼底黃斑、腫瘤等領(lǐng)域研發(fā)的多款創(chuàng)新藥，也將相繼進(jìn)入臨床申報(bào)階段。

來(lái)源：《小康》2023年7月下旬刊

作者：劉彥華

校對(duì)：風(fēng)華

審核：龔紫陌

關(guān)鍵詞：